Per costruire un elenco definitivo dei geni che mostrano un legame con l´autismo – sono 65 e non è ancora finita – i ricercatori cercano mutazioni che ricorrono nei bambini con la condizione, ma non nei genitori e nei fratelli tipici. Quelle mutazioni rare e negative, però, sono uno solo dei pezzi del complesso puzzle genetico dell´autismo. Non spiegano, per esempio, perché ricorra in alcune famiglie o perché due persone con la stessa mutazione possano presentare caratteristiche completamente diverse.”
Thomas Bourgeron, professore di genetica presso l´Istituto Pasteur di Parigi, fa parte del gruppo dei ricercatori che danno una “seconda occhiata” ai portatori di mutazioni negative in geni noti per l´autismo. Spesso gli scienziati escludono questi individui dagli studi, in base al presupposto che la causa genetica del loro autismo è già stata identificata. Setacciare il loro genoma può però rivelare ulteriori mutazioni, che sono un “secondo colpo” e che contribuiscono a spiegare in che modo si erediti l´autismo e perché sia così diversificato.

Eccovi una serie interessante di domande e risposte. Della genetica e dell’ereditarietà.

D. Perché gli scienziati dovrebbero andare in cerca di mutazioni aggiuntive nelle persone con autismo già diagnosticato geneticamente?
R. Il nostro rischio genetico è proprio come un disegno fatto di puntini. Se ne togliamo uno poco cambia, ma tutti quei punti insieme rendono significativa l´immagine. Il campo dell´autismo ha fatto rapidissimi progressi, e questo è veramente straordinario. Ma nella maggior parte dei casi, nelle informazioni genetiche è una sola colonnina che contribuisce a dirci se l´individuo ha o non ha l´autismo: un sì o un no. Qualche volta, se siamo fortunati, abbiamo il quoziente intellettivo (QI): ma dietro a quelle colonne ci sono delle persone. Se si considera soltanto quella singola colonna – autismo sì o no – è facile sostenere di aver trovato la mutazione che ha causato l´autismo. Ma la persona con autismo può soffrire di epilessia, sì o no, problemi di sonno, sì o no, problemi gastrointestinali, sì o no. L´autismo stesso non è un sì o un no. Alcuni bambini con mutazioni SHANK3 sono gravemente colpiti e riescono a malapena a parlare, altri vanno all´università. Questa diversificazione genetica può essere spiegata da hit aggiuntivi?
D. Il settore è ricettivo nei confronti di questa idea di complessità nell´autismo?
R. Mi piace dire, per scherzare, che ho amici monogenici e amici poligenici. Quelli monogenici cercano una forte causa genetica singola per ciascun individuo. Trovano una mutazione rara in un bambino nello Spettro e non nel fratello tipico, e dicono: “Questo è un gene per l´autismo”. Si tratta in gran parte di clinici, che hanno un paziente davanti e quando parlano di rischio genetico vogliono sentirsi sicuri e solidi. I miei amici poligenici non si preoccupano delle mutazioni rare perché non spiegano come mai l´autismo ricorra nelle famiglie. Queste varianti spontanee, o de novo, non spiegano la sua ereditabilità. Alcuni studi hanno dimostrato che il rischio di sviluppare la condizione si eredita, e dunque l´ereditabilità da dove viene? La soluzione completa al puzzle genetico dell´autismo sta nel fatto che esistono milioni di varianti genetiche; è necessario pensare al genoma come a un terreno diversificato ed esaminare ogni variante, che i suoi effetti siano grandi o piccoli. Le varianti comuni, che sono frequenti nella popolazione, si sommano a peso, altezza, QI e a tratti quantitativi come il volume cerebrale. Giocano anche un ruolo fondamentale nell´autismo, ma collettivamente, non individualmente. E, finora, non sappiamo dove si trovano o come misurare i loro effetti sulla condizione.

D. E’ pericoloso parlare di “geni dell´autismo”, dal momento che la definizione implica che i clinici non dovrebbero indagare a di là del singolo gene?
R. E’ esattamente la questione che sto studiando. Un giorno ho ricevuto un file di Excel con un elenco di individui da inserire in uno studio di sequenziamento. Vicino a diversi di loro c´era scritto “escluso”. Ho chiesto alla mia collega perché fossero stati esclusi e mi ha detto: “Perché in questa famiglia avete già trovato il gene per l´autismo”. Ho quindi deciso di lavorare soltanto su queste famiglie “escluse”. Ho già sequenziato l´intero genoma di circa 20 di queste persone. Alcune hanno un evento mutazionale importante, come una mutazione nello SHANK3. Ma penso sia fondamentale dire: “D´accordo, abbiamo lo SHANK3, ma c´è qualcos´altro?” Se non guardi, non trovi.

D. Cosa state scoprendo?
R. Il progetto è tuttora in corso, ma stiamo di fatto trovando altre mutazioni. Anche in famiglie con due bambini con autismo, a volte uno dei fratelli ha una mutazione clinicamente rilevante, presumibilmente distruttiva dell´informazione genetica. Ma l´altro, a sua volta affetto da autismo, può essere portatore di una mutazione completamente diversa. I nostri risultati replicano quelli di un´altra analisi della sequenza dell´intero genoma di fratelli con autismo pubblicato l´anno scorso.

D. Colpi genetici aggiuntivi potrebbero controbilanciare gli effetti di una mutazione per l´autismo nota?
R. Chiamo queste persone i “resilienti” o i supereroi. A volte vedo un´ampia delezione cromosomica o una mutazione clinicamente rilevante in un individuo e penso: “D´accordo, ha una disabilità intellettiva o l´autismo”. Ma poi viene fuori che si tratta del padre o del fratello non affetto di una persona con autismo, oppure di un “controllo”. Più sequenziamo questi “controlli”, più vediamo persone che hanno una mutazione così importante da far presupporre che sia stata quella la causa del loro autismo, se l´avessero avuto. Ma non ce l´hanno. Perché alcune persone riescono a far fronte a mutazioni negative molto importanti? La mia teoria è che alcune mutazioni sono accettabili in alcuni genomi, o ambienti, ma non in altri. Immaginate di buttare una sigaretta sulle colline di Los Angeles in agosto. Le probabilità che si scateni un incendio sono molto elevate. Fate la stessa identica cosa a Seattle in novembre, e probabilmente non succederà nulla. La sigaretta è la mutazione, e alcuni genomi sono protetti. Ora che conosciamo i geni a maggior rischio per l´autismo, è tempo di cercarli nella popolazione generale. Il primo passo è identificare chiunque, nei database dell´autismo e nei controlli, sia portatore di una mutazione importante e sia padre, madre o fratello non affetto di qualcuno con autismo. Il fatto che le persone che non hanno l´autismo siano portatrici della mutazione potrebbe sembrare un problema per il settore. Io invece lo considero un´opportunità.
E IO CONCORDO ASSOLUTAMENTE!

tratto da:Questions for Thomas Bourgeron: In search of ‘second hits’ (Istituto Pasteur)
Autore Jessica Wright
Traduttore Chiara Mangione